连续多级搅拌反应器扩大规模连续生产两种APIs案例研究

【意大利Serichim公司研究案例】利用Coflore连续多级搅拌反应器扩大规模连续生产两种APIs案例研究

凭借其尺寸和几何结构，流动反应器比间歇反应器能更好地提供传热条件。它们可在稳态条件下长期运行，这是简单化控制和生产出的产品质量更稳定的关键。

在APIs和中间体的制备开发过程中，反应条件通常在实验室规模上进行优化，然后在试点和工业规模上进行核查，而不经过基本的动力学和热力学分析。这意味着规模放大是基于实验室和工业反应器之间的类比标准。然而，流动反应器的性能对尺寸非常敏感。反应器几何结构的微小差异会对混合段，平推流段和传热产生重大影响。

探究多级连续流动反应器的必要性

流动反应器可分为两大类，静态混合装置和连续搅拌装置，静态混合装置依赖于流体通过反应器时的扩散或运动实现混合。该类别中最常见的类型是管式反应器。相反，连续搅拌釜反应器（CSTRs）通过机械搅拌实现混合。

单级CSTR的缺点在于它并不是平推流系统，进入系统的反应物会被容器内的物质稀释。这对选择性，反应速率和反应时间的控制都具有不良影响。

管式反应器可以提供平推流，但存在各种规模放大问题。在微观尺度之上，管式反应器的反应效果对流动通道的几何形状和工艺流体速度的变化非常敏感。在大通道中，流体速度不够快会导致混合段，平推流段和热量传递出现问题。要使流体获得高流速，反应器就需要有长通道和高压降，尤其是慢反应。

将CSTR的灵活性和性能的优点与平推流的亮点相结合，是解决此问题的理想方案。

用于在CSTR中实现平推流的一种已建立的技术是将多个容器（通常为五个或更多个）串联组合1。在每个CSTR中，混合效果基本上与反应器尺寸无关，串联部分采用平推流，并且平流段的浓度分布可以毫不费力地以不同的尺度被再现重复。

AM Technology的Coflore ACR（如图）是一个动态混合的多级连续流反应器。将单一紧凑板分成十个小反应池，相邻反应池通过小通道互连。所有的反应池有相似的尺寸并都含有可震动和拆换的搅拌器元件。

反应器模块安装在振动平台上，其侧向运动可在工艺流体和搅拌器元件之间产生差异移动。这可以在反应池内产生有效的随机混合，而不需要密封件，轴或挡板。

在反应器内部使用不同尺寸和类型的搅拌器元件，可优化反应器内不同点处的混合条件和反应池容量。这就允许用户调整反应器几何结构以适应不同的反应类型。

Pharmagen项目

利用Coflore ACR扩大规模连续生产第一种API案例

加巴喷丁，是一种用于治疗各种类型神经痛的高容量API（2008年产量大于1,500吨）。其生产的最后一个化学步骤是环己基二乙酸单酰胺经霍夫曼重排生成加巴喷丁。这个反应放热较大，放热量为-76.5 KJ/mol，并且常规方式是以补料分批模式进行的。文献报道每批次时间为4-8小时，产率为65-90％。这个补料分批反应在25℃下进行，可得到93％的收率，总批次时间为4小时。

用Coflore ACR采用连续反应方式进行优化。将较大的搅拌器元件安装到前端的反应池中以增加单位体积内的传热面积，这段反应速率最高。通过在连续模式下操作，并利用单位体积内较大的传热面积，使得在40℃下，30分钟内完成反应成为可能。这些结果表明，在流动条件下，用比间歇模式小得多的反应器可以获得给定的反应容量。

霍夫曼反应发生在液相均一体系中，因此可以在管式反应器或静态混合器中放大操作，仍具有足够的传热能力。使用通过Coflore反应器得到的实验数据，在直径为2.5cm的较大管式反应器上用合适的内构件填充后重复实验。如表1所示，放大实验取得了成功，即通过Coflore ACR得到的工艺参数在管式反应器中放大，实验效果同样令人满意。

利用Coflore ACR扩大规模连续生产第二种API案例

第二种有趣的API是用于治疗II型糖尿病的口服降糖药。该产品的制造商需要一个用于该工艺的流动反应器，以减少设备规模和在线反应物料量。

图1伴随连串-平行反应步骤的API有趣合成

该合成包括几个反应步骤。其中一个相对复杂，有连串-平行的副反应（图2）。反应在六分钟内完成，释放出-35KJ/mol的热量。

该反应最初以分批补料模式进行，将反应物B连续加入到A中，一直维持A的量远远大于B，以防止B与其它组分反应。当每批次以几十毫升规模进行合成操作时，收率可达90％。当每批次以2升规模进行合成操作时，收率降至64％（表2）。

这是一种对混合效果非常敏感的反应。以1：1的比例瞬时混合能确保所有B仅由A消耗。如果B浓度分布不平衡，局部浓度过高，即使在短时间内，也会导致副反应。

在混合条件差的情况下，B在进料期间难以保持试剂之间的正确摩尔比，这个工艺不适合在间歇式反应器中放大。除此之外，由于B与C会发生副反应，两个C分子之间也会发生副反应，A、B两种反应物同时进料，效果也不佳。

连续平推流反应器可以解决这个问题。Coflore ACR证明了这一点，其可在实现高产率和可重复性的结果的前提下，达到减少设备规模和在线反应物料量的目的。

结论

1. 连续反应器可在设备成本，产品质量，产量和操作灵活性方面带来实质性好处。然而，利用流动解决问题的关键在于既要对工艺有一个很好的领会，还要有用于工艺开发的操作灵活的低通量反应器。

2. 这项研究充分阐释了利用流动解决问题，领会工艺和使用工艺开发的操作灵活的低通量反应器同样重要。

3. 从研究结果可知，使用低通量多级CSTR以确定较大静态混合器的良好操作条件，这种方法效果是很显著的。

参考文献：

Dr Gilda Gasparini. Dr Gilda Gasparini of AM Technology and Dr Pietro Delogu of Serichim, explain the scale-up strategy for the continuous production of two APIs.[J] Speciality Chemicals Magazine, 2010: 34-35.

公司简介：

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续搅拌多级反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区的代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及技术服务方案。